Lipodystrofia to ciężka, genetyczna choroba związana insuliną i zanikami tkanek.

Lipodystrofie uogólnione są heterogenną grupą chorób charakteryzujących się uogólnionym zanikiem tkanki tłuszczowej oraz insulinoopornością. Cechami wspólnymi dla lipodystrofii uogólnionych niezależnie od ich etiopatogenezy są: zmiany skórne o charakterze rogowacenia ciemnego (acanthosis nigricans), przerost mięśni, hiperandrogenizm, powiększenie wątroby, nietolerancja glukozy lub cukrzyca oraz hipertriglicerydemia.

Lipodystrofie uogólnione są niezwykle rzadkimi schorzeniami. Dotychczas opisano około 250 pacjentów z zespołem Berardinelii-Seipa i około 80 pacjentów z zespołem Lawrence’a. Na podstawie badań genetycznych u pacjentów z zespołem Berardinelli-Seipa wykazano mutacje w obrębie dwóch genów: AGPAT2 — zlokalizowanego w chromosomie 9q34 oraz seipiny - zlokalizowanego w chromosomie 11q13, co było podstawą do wyróżnienia 2 typów tej choroby.  U niektórych pacjentów nie stwierdzono żadnej ze znanych do tej pory mutacji, co sugeruje udział również innych loci genowych. Mutacje genów odpowiedzialnych za występowanie zespołu Berardinelli-Seipa dziedziczą się autosomalnie recesywnie. W typie 1 zespołu Berardinelli-Seipa stwierdzono mutacje genu AGPAT2 składającego się z 6 eksonów. Ekspresja mRNA AGPAT2 w tkance tłuszczowej sieci 2-krotnie przewyższa ekspresję mRNA AGPAT1, natomiast w wątrobie oraz w mięśniach szkieletowych wykazano przeważającą ekspresję mRNA AGPAT1.

Dotychczas zidentyfikowano 28 mutacji genu AGPAT2. Najczęściej, zwłaszcza u chorych pochodzenia afrykańskiego, stwierdza się mutację IVS4–2A > G. Produkt tego genu 1-acyloglicerol-3-fosfo O-acylotransferaza 2 jest enzymem katalizującym stereospecyficzną reakcję glicerolo-3-fosforanu w pozycji 2 w czasie syntezy triglicerydów i fosfolipidów w retikulum endoplazmatycznym. Składa się on z 278 aminokwasów tworzących 3 domeny przezbłonowe. Zaburzenia w budowie i działaniu AGPAT2 poprzez ograniczenie syntezy triglicerydów w tkance tłuszczowej oraz zmniejszenie biodostępności kwasu fosfatydowego i fosfolipidów niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania błon komórkowych oraz właściwej sygnalizacji wewnątrzkomórkowej mogą wywoływać lipoatrofię. Wykazano bowiem, że kwas fosfatydowy jest kofaktorem receptora PPARg, który uczestniczy w procesie różnicowania się adipocytów. Z typie 2 zespołu Berardinelli-Seipa stwierdzono mutacje genu seipiny, który jest zbudowany z 11 eksonów.

Do tej pory wykryto mutacje w obrębie eksonu 2,4, 6, 7 i 8. Funkcja biologiczna 398-aminokwasowego białka sepiny, posiadającego 2 domeny przezbłonowe, nie została dotychczas poznana, dlatego mechanizm powstawania lipoatrofii w tym przypadku jest niemożliwy do określenia. Prawdopodobnie sepina odgrywa rolę komórkowego regulatora metabolicznego. U pacjentów z zespołem Berardinelli-Seipa typu 2 wykazano znacznie wyższą ekspresję mRNA seipiny w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu ze słabą ekspresją obwodową. Znaczenie kliniczne tego faktu jest jednak niejasne. U kobiet częściej stwierdza się mutacje AGPAT2 i typ 1 zespołu Berardinelli-Seipa, natomiast u mężczyzn częściej występuje typ 2 uwarunkowany mutacjami seipiny. Sposób dziedziczenia nie jest jednak jasny — może on być zarówno recesywny, jak i dominujący. Do tej pory nie stwierdzono jednak mutacji w obrębie genów kandydujących do roli odpowiedzialnych za powstawanie tej choroby jak gen receptora insulinowego, IRS1, PPARg, lamininy A czy AGPAT1. Lokalizacja oraz początek zaników tkanki tłuszczowej w poszczególnych formach lipodystrofii uogólnionych są różne. Zespół Berardinelli-Seipa charakteryzuje się prawie kompletnym brakiem tkanki tłuszczowej stwierdzanym już po urodzeniu się dziecka. Pacjenci z typem 1 tej choroby cierpią na brak aktywnej metabolicznie podskórnej tkanki tłuszczowej, a także w obrębie jamy brzusznej, klatki piersiowej i szpiku kostnego. Natomiast mechaniczna tkanka tłuszczowa spełniająca rolę ochronną w okolicach stawów, oczodołów, dłoni i stóp, krocza, sromu oraz wokół nerek jest zachowana, co przypisuje się zwiększonej aktywności innych izoform AGPAT w tych regionach. W typie 2 zespołu Berardinelli-Seipa dochodzi do zaniku zarówno aktywnej metabolicznie, jak i mechanicznej tkanki tłuszczowej. Zanik tkanki tłuszczowej w uogólnionej, nabytej lipodystrofii (AGL, Acquired Generalized Lipodystrophy) rozpoczyna się zwykle później — w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania i trwa miesiącami lub latami.

Dotyczy on przede wszystkim kończyn, twarzy, szyi i tułowia. Bywa on poprzedzony przebyciem ospy wietrznej, odry, krztuśca, błonicy, zapalenia płuc, zapalenia kości, świnki, mononukleozy, aczkolwiek nie wykazano bezpośredniego związku tych zakażeń z powstaniem lipodystrofii. U około 25% pacjentów lipoatrofię wyprzedzał stan zapalny tkanki podskórnej (panniculitis). Kolejnych 25% pacjentów z AGL cierpi na współistniejące schorzenia o charakterze autoimmunologicznym, jak: zapalenie skórno-mięśniowe, toczeń rumieniowaty, niedokrwistości autoimmunohemolityczne, zespół Sjögrena i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Zaburzenia metaboliczne i endokrynologiczne stwierdzane w uogólnionych lipodystrofiach obejmują: hiperinsulinizm, hiperlipidemię, hipermetabolizm oraz obniżone stężenia leptyny i adiponektyny. Insulinooporność tkanek obwodowych (wątroba, mięśnie) prowadzi do zwiększonej produkcji insuliny przez komórki b trzustki. Początkowo hiperinsulinizm jest kompensowany przez insulinooporność i wartość glikemii jest prawidłowa, niemniej jednak stopniowo postępująca atrofia i amyloidoza komórek b trzustki prowadzi do powstania nietolerancji glukozy i cukrzycy typu 2. Cd.n


Joanna Oświęcimska, Katarzyna Ziora, Antoni Dyduch
Klinika Pediatrii, Nefrologii i Endokrynologii Dziecięcej Śląskiej Akademii Medycznej w Zabrzu
Lipodystrofia nabyta i wrodzona
Acquired and congenital lipodystrophy
Endokrynologia, Otyłość i Zaburzenia Przemiany Materii 2006, tom 2, nr 1, s. 22–29