Poniżej prezentujemy opis przypadku chorego na Glikogenoze typu II i sposób leczenia.


Choroba Pompego (glikogenoza typu II – GSD II) to rzadka, dziedziczona autosomalnie recesywnie (gen GAA zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 17), postępująca miopatia metaboliczna, z częstością występowania 1:40 000 urodzeń [1–4]. Schorzenie to – zaliczane do lizosomalnych chorób spichrzeniowych – spowodowane jest niedoborem aktywności hydrolazy lizosomalnej, kwaśnej alfa-glukozydazy (GAA), rozkładającej w lizosomach glikogen do glukozy. Niedobór enzymu prowadzi do gromadzenia się glikogenu w różnych tkankach, zwłaszcza w mięśniach szkieletowych i sercu, wywołując w efekcie ich postępujące uszkodzenie [1]. Stopień ciężkości i szybkość postępu choroby wydają się zależeć od stopnia niedoboru enzymu – im większy niedobór GAA, tym wcześniejszy początek i cięższy przebieg choroby [1]. W szeroko pojętej klasyfikacji możemy wyróżnić dwie postacie kliniczne schorzenia: postać wczesną, która zazwyczaj prowadzi do zgonu przed ukończeniem 1. roku życia, oraz postać późną, w której pierwsze objawy pojawiają się po okresie niemowlęcym [1,5]. W 1998 r. u osób z chorobą Pompego (w badaniach klinicznych) zastosowano po raz pierwszy enzymatyczne leczenie substytucyjne, polegające na dożylnym podawaniu brakującego enzymu, kwaśnej alfa-glukozydazy, który na drodze endocytozy dociera do lizosomów [6,7]. Przedstawiamy przypadek pacjenta z późną postacią choroby Pompego, od 18 mies. leczonego z dobrym efektem klinicznym ludzką rekombinowaną kwaśną alfa-glukozydazą (rhGAA).

Opis przypadku

Chory, 32 lata, od 1993 r. pozostaje pod opieką kliniki, w której pracują autorzy. Pacjent był wielokrotnie hospitalizowany z powodu narastającego osłabienia mięśni – początkowo kończyn, głównie w odcinkach proksymalnych, później również tułowia i mięśni oddechowych. Z wywiadu od pacjenta i jego matki wiadomo, że pierwsze objawy choroby wystąpiły w dzieciństwie – zawsze był on mniej sprawny fizycznie niż rówieśnicy. W 11. roku życia zaobserwowano trudności z wstawaniem z krzesła oraz wchodzeniem po schodach. Pacjent miał czworo rodzeństwa. U dwojga – brata i siostry – występowały podobne objawy. W 1993 r. (w wieku 21 i 24 lat) rozpoznano u nich chorobę Pompego. Oboje zmarli, odpowiednio, w wieku 22 i 24 lat. Pozostała dwójka rodzeństwa (brat i siostra, aktualnie w wieku 37 i 30 lat) jest zdrowa. Rozpoznanie choroby Pompego u omawianego pacjenta ustalono w 1993 r. Wówczas, w trakcie hospitalizacji, badaniem neurologicznym stwierdzono zaniki mięśni międzyłopatkowych oraz mięśni proksymalnych kończyn górnych i dolnych, z osłabieniem ich siły oraz osłabieniem siły mięśni brzucha i słabe odruchy głębokie. W badaniu EMG wykazano cechy uszkodzenia pierwotnie mięśniowego w mięśniach proksymalnych (naramiennym, dwugłowym ramienia i czworogłowym uda), przy prawidłowo zachowanym przewodzeniu we włóknach ruchowych (nerwy: pachowy, łokciowy, pośrodkowy, udowy i strzałkowy). Badania laboratoryjne ujawniły podwyższoną aktywność enzymów: kinazy kreatyninowej (CK) – 424 IU/l, i transaminaz. Badanie mikroskopowe wycinka mięśniowego (z mięśnia naramiennego) uwidoczniło rozległe, zaawansowane uszkodzenia włókien mięśniowych, martwicę, fagocytozę, zwyrodnienie wodniczkowe, ogniskowe gromadzenie glikogenu, rozległe włóknienie oraz nagromadzenie się tkanki tłuszczowej w podścielisku. Wynik biopsji mięśnia wskazał na chorobę Pompego, która ostatecznie została potwierdzona badaniem enzymatycznym wykonanym w Zakładzie Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie oraz dodatkowo badaniem molekularnym przeprowadzonym w Hospices Civils de Lyon, Laboratoire de Biochimie Pediatrique. Badanie enzymatyczne wykazało głęboki deficyt aktywności alfa-glukozydazy mierzonej w leukocytach krwi obwodowej i w suchej kropli krwi. Badanie molekularne wykonane metodą sekwencjowania genu dla alfa-glukozydazy wykazało genotyp: c.1634C>T/ c.1951_1952 delinsT. W 1999 r. (w 24. roku życia) pacjent był hospitalizowany kolejny raz z powodu dalszego pogorszenia stanu ogólnego i neurologicznego – dużego stopnia osłabienia ogólnego, trudności w chodzeniu oraz duszności wdechowo-wydechowej. Badaniem neurologicznym stwierdzono duże zaniki mięśni obręczy barkowej i biodrowej (wyraźnie większe niż w 1993 r.), obniżone napięcie mięśniowe, brak odruchów głębokich oraz wyraźne objawy duszności wdechowo-wydechowej, a w badaniach dodatkowych – m.in. zwiększone stężenie CK (234 IU/l) oraz transaminazy asparaginianowej (GOT) (80 IU/l). Zaobserwowano także zmiany zapalne dolnych dróg oddechowych. W trakcie hospitalizacji doszło do zatrzymania oddechu. Pacjent został podłączony do respiratora, z którego korzysta do tej pory – obecnie przez kilka godzin w ciągu dnia i w czasie spoczynku nocnego. Do 2002 r. (do 27. roku życia) pacjent był zdolny do samodzielnego chodzenia – mógł przejść odległość kilkunastu, kilkudziesięciu metrów. Od 2002 r. chodzi przy ścianie lub chodziku (maksymalnie 5 metrów), wymaga pomocy przy podnoszeniu się z łóżka. Od czerwca 2006 r. pacjent pozostaje pod opieką Kliniki Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. Został tam zakwalifikowany do leczenia substytucyjnego z zastosowaniem rhGAA, które otrzymuje w ramach programu sponsorowanego przez producenta leku. Od tej pory jest regularnie hospitalizowany w klinice, w której pracują autorzy, w odstępach dwutygodniowych. W trakcie jednodniowych hospitalizacji otrzymuje dożylne wlewy rhGAA (Myozyme) w dawce 20 mg/kg m.c. Wlewy są poprzedzone podaniem 500 mg acetaminofenu oraz 1 mg klemastyny. Po 18 mies. leczenia substytucyjnego stwierdzono przyrost masy ciała (o ok. 3 kg), przyrost masy mięśniowej w obrębie obręczy barkowej i biodrowej z powiększeniem obwodów kończyn, głównie dolnych (uda – o ok. 3 cm, podudzia – o ok. 1,5 cm), i zwiększenie siły mięśniowej. Zakres ruchów wyraźnie poprawił się zarówno w odcinkach proksymalnych, jak i dystalnych. Pojawiły się niektóre odruchy głębokie – z mięśni dwugłowych ramienia i czworogłowego uda po stronie lewej. Zmniejszyło się też uczucie ogólnego osłabienia oraz duszność wysiłkowa. Korzystanie z respiratora w ciągu dnia skróciło się do 2–3 godz. (poprzednio 5 godz.). Rzadziej występują zakażenia dróg oddechowych wymagające zastosowania antybiotykoterapii. Zwraca również uwagę poprawa nastroju chorego, który po włączeniu enzymatycznego leczenia substytucyjnego odzyskał wiarę w sens życia. Pacjent dobrze toleruje wlewy rhGAA. Jedynie w 8. mies. leczenia zaobserwowano grudkowo-plamistą, swędzącą wysypkę na skórze pleców, która ustąpiła po zastosowaniu leku antyhistaminowego (cetyryzyny). Doszło także do przemijającego podwyższenia aktywności transaminazy asparaginianowej (GOT) – 252 IU/l, transaminazy alaninowej (GPT) – 219 IU/l, oraz CK (958 IU/l); wyjściowo przed leczeniem: GOT – 138 IU/l, GPT – 68 IU, CK – 775 IU/l. Włączono preparaty poprawiające funkcję komórki wątrobowej. Stężenie enzymów ustabilizowało się i wynosi aktualnie: GOT – 92 IU/l, GPT – 57 IU/l CK – 614 IU/l.

Omówienie

Choroba Pompego została opisana w 1932 r. przez holenderskiego patologa, Johannesa C. Pompego. Opisał on przypadek 7-miesięcznej dziewczynki, która zmarła nagle z powodu kardiomiopatii przerostowej. W mięśniu sercowym i w innych tkankach chorej stwierdzono znaczne ilości glikogenu [8]. W 1954 r. Cori zakwalifikował chorobę Pompego do spichrzeniowych glikogenoz typu II (GSD-II) [9]. W 1963 r. Hers – po tym jak udokumentował kilka przypadków niedoboru GAA – określił chorobę Pompego jako lizosomalną chorobę spichrzeniową [10]. Choroba Pompego jest pierwszą chorobą lizosomalną, w której wykazano związek gromadzenia substratu (glikogenu) z deficytem aktywności enzymu (alfa-glukozydazy). Schorzenie to charakteryzuje się bardzo zróżnicowanym przebiegiem, głównym objawem we wszystkich postaciach choroby jest jednak osłabienie siły mięśniowej [1]. Ze względu na różny wiek wystąpienia pierwszych objawów wyróżnia się dwie postaci choroby – o wczes-nym początku (klasyczna, niemowlęca) oraz o późnym początku (nieklasyczna) [1]. Postać wczesna choroby Pompego charakteryzuje się gromadzeniem dużych ilości glikogenu w sercu, wątrobie i mięśniach szkieletowych, co prowadzi do rozwoju gwałtownie postępującej kardiomiopatii, hepatomegalii, uogólnionego osłabienia mięśni i hipotonii. Rozwój ruchowy jest często całkowicie zahamowany, a jeśli zostały osiągnięte umiejętności ruchowe przewidziane dla wieku, to dochodzi do ich stopniowej regresji. Zgon następuje zwykle przed ukończeniem 1. roku życia (średnio 6.–8. mies. życia) z powodu niewydolności serca i układu oddechowego [5,11]. W retrospektywnym badaniu historii naturalnej pacjentów z wczesną postacią choroby Pompego (n=168) średni wiek w chwili wystąpienia objawów wynosił 2 mies., a średni wiek w chwili zgonu 9 mies. [5,12]. Choroba Pompego o późnym początku charakteryzuje się występowaniem objawów po ukończeniu 1. roku życia (w okresie dzieciństwa, młodości lub nawet w wieku dojrzałym) i postępuje znacznie wolniej niż postać wczesna. U chorych z tą postacią choroby stwierdza się zwykle szczątkową aktywność alfa-glukozydazy, która zapobiega rozwojowi kardiomiopatii. U pacjentów z późną postacią choroby Pompego występuje postępująca miopatia, głównie w zakresie mięśni proksymalnych obręczy barkowej i miednicy. Zajęcie mięśni oddechowych prowadzi do duszności, bezdechu i ostatecznie konieczne staje się wspomaganie oddechu. Nierzadko towarzyszą temu: nadmierna senność w ciągu dnia, poranne bóle głowy oraz częste zakażenia dolnych dróg oddechowych. Zaniki mięśni przykręgosłupowych mogą prowadzić do skoliozy, odstawania łopatek i bólów pleców w odcinku lędźwiowo-krzyżowym [1]. Przebieg choroby różni się znacznie i jest niemożliwy do przewidzenia u poszczególnych chorych. U niektórych pacjentów następuje szybkie pogorszenie czynności mięśni szkieletowych i oddechowych prowadzące do utraty możliwości chodzenia i niewydolności oddechowej, podczas gdy u innych choroba postępuje wolniej. Do zgonu dochodzi zazwyczaj z powodu niewydolności oddechowej [1]. Od 1968 r. podejmowano próby zastosowania w leczeniu choroby Pompego enzymatyczngo leczenia substytucyjnego, jednak bez powodzenia [13–15]. Pierwsze doniesienia o zastosowaniu w leczeniu oczyszczonej ludzkiej łożyskowej alfa-glukozydazy pochodzą z 1973 r. [13–15]. Ważnym odkryciem było uzyskanie w 1991 r. możliwości transportu enzymu do wnętrza komórki mięśniowej poprzez receptor mannozo-6-fosforanu znajdujący się na powierzchni komórkowej. Kompleks enzym-receptor na drodze endocytozy dociera do wnętrza komórki [16]. W 1998 r. otrzymano pierwszy rekombinowany ludzki enzym z mleka transgenicznych królików. Wyniki badania klinicznego z tak otrzymanym enzymem opublikowano w 2000 r. Badaniem objęto 4 pacjentów z klasyczną postacią choroby Pompego [6]. W tym samym czasie rozpoczęto także prace nad otrzymaniem enzymu metodą technologii rekombinowanego DNA z linii komórkowej jajników chomików chińskich. Produkcja enzymu tą drogą rozpoczęła się w 2000 r. i nadal jest kontynuowana [17,18]. W 2005 r. opublikowano wyniki badania obejmującego 18 niemowląt z chorobą Pompego leczonych enzymem otrzymywanym drogą technologii rekombinowanego DNA [19]. W marcu 2006 r. zarejestrowano enzymatyczne leczenie substytucyjne z zastosowaniem rhGAA w Europie, a w kwietniu 2006 r. w Stanach Zjednoczonych. Leczenie substytucyjne za pomocą rhGAA jest dobrze tolerowane przez większość chorych. Głównymi objawami niepożądanymi są przede wszystkim różnego rodzaju reakcje uczuleniowe, co zaobserwowano również u opisywanego pacjenta [12]. Aby uniknąć reakcji alergicznych, wlew rhGAA poprzedza się podaniem leku antyhistaminowego. Uwagę zwraca fakt, iż największą poprawę kliniczną po zastosowaniu rhGAA obserwuje się w mięśniach mniej uszkodzonych, jak w przypadku opisywanego pacjenta. Być może ma to związek z większą liczbą zachowanych włókien mięśniowych, które sprawniej transportują enzym do lizosomów, oraz zwiększeniem wydzielania insulinopodobnego czynnika wzrostu przez te mięśnie, mającego korzystny wpływ na regenerację uszkodzonych miocytów [20]. Niewielka dostępność enzymu do już uszkodzonych mięśni i ich powolna regeneracja nie sprzyjają uzyskaniu szybkiej poprawy klinicznej pacjentów w zaawansowanym stadium choroby. Dawka zalecana w chorobie Pompego zarówno w postaci o wczesnym, jak i późnym początku wynosi 20 mg/kg m.c. Jest to dawka minimalna enzymu rhGAA, która pozwala na dostarczenie go do lizosomów w miocytach [7,21]. Stosowanie leku jednorazowo w odstępach tygodniowych lub dwutygodniowych daje lepsze efekty niż częstsze podawanie go w mniejszych dawkach [22]. Przeprowadzona przez autorów obserwacja pacjenta leczonego substytucyjnie z zastosowaniem rhGAA wskazuje na poprawę stanu klinicznego już po 18 mies. terapii, mimo iż jej wprowadzenie nastąpiło w stosunkowo zaawansowanym stadium choroby. Wydaje się, iż wcześniejsze rozpoczęcie enzymatycznej terapii substytucyjnej, gdy mniejsza liczba miocytów jest uszkodzona, powinno dać jeszcze lepsze efekty.

Podziękowania

Autorzy serdecznie dziękują prof. dr hab. Annie Tylki-Szymańskiej, kierownikowi Kliniki Chorób Metabolicznych, Endokrynologii i Diabetologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie, oraz dr Barbarze Czartoryskiej i dr Agnieszce Łukowskiej z Zakładu Genetyki Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie za pomoc w diagnostyce pacjenta i przygotowaniu publikacji.

Piśmiennictwo

1. Hirschhorn R., Reuser A.J.J. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. W: Scriver C., Beaudet A., Sly W. i wsp. [red.]. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Wyd. 8. McGraw-Hill, New York 2001, ss. 3389-3420 begin_of_the_skype_highlighting              3389-3420      end_of_the_skype_highlighting. 2. Kuo W.L., Hirschhorn R., Huie M.L. i wsp. Localization and ordering of acid alpha-glucosidase (GAA) and thymidine kinase (TK1) by fluorescence in situ hybridization. Hum Genet 1996; 97: 404-406. 3. Martiniuk F., Chen A., Mack A. i wsp. Carrier frequency for glycogen storage disease type II in New York and estimates of affected individuals born with the disease. Am J Med Genet 1998; 79: 69-72. 4. Ausems M.G., Verbiest J., Hermans M.P. i wsp. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counselling. Eur J Hum Genet 1999; 7: 713-716. 5. Kishnani P.S., Hwu W.L., Mandel H. i wsp. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006; 148: 671-676. 6. Van den Hout J.M.P., Reuser A.J.J., Vulto A.G. i wsp. Recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients. Lancet 2000; 356: 397-398. 7. Van den Hout J.M., Kamphoven J.H., Winkel L.P. i wsp. Long-term intravenous treatment of Pompe disease with recombinant human alpha-glukosidase from milk. Pediatrics 2004; 113: e448-457. 8. Pompe J.C. Over idiopatische hypertropie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76: 304. 9. Cori G. Glycogen structure and enzyme deficiencies in glycogen storage disease. Harvey Lect 1954; 8: 145. 10. Hers H.G. Alpha-glucosidase deficiency in generalized glycogen storage disease (Pompe’s disease). Biochem J 1963; 86: 11-16. 11. Van den Hout H.M., Hop W., van Diggelen O.P. i wsp. The natural course of infantile Pompe’s disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics 2003; 112: 332-340. 12. Kishnani P.S., Corzo D., Nicolino M. i wsp. Recombinant human acid a-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007; 68: 99-109. 13. Hug G., Schubert W.K. Lysosomes in type II glycogenosis. Changes during administration of extract from Aspergillus niger. J Cell Biol 1967; 35: 1-6. 14. Lauer R.M., Mascarinas T., Racela A.S. i wsp. Administration of a mixture of fungal glucosidases to a patient with type II glycogenosis (Pompe’s disease). Pediatrics 1968; 42: 672-676. 15. De Barsy T. Enzyme replacement in Pompe’s disease: an attempt with purified human alpha-glucosidase. W: Desnick R.J., Bernlohr R., Krivit W. [red.]. Enzyme Therapy in Genetic Disease. Williams & Wilkins, Baltimore 1973, s. 184. 16. Van der Ploeg A.T., Kroos M.A., Willemsen R. i wsp. Intravenous administration of phosphorylated acid alpha-glucosidase leads to uptake of enzyme in heart and skeletal muscle of mice. J Clin Invest 1991; 87: 513-518. 17. Amalfitano A., Bengur A.R., Morse R.P. i wsp. Recombinant human acid alpha-glucosidase enzyme-therapy for infantile glycogen storage disease type II: result of a phase I/II clinical trial. Genet Med 2001; 3: 132-138. 18. Kishnani P., Voit T., Nicolino M. i wsp. Recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) for treatment of classical infantile Pompe disease (CIPD): preliminary data from a phase 2 study. J Inher Metab Dis 2002; 25 (Suppl 1): 234-240. 19. Kishnani P., Byrne B., Nicolino M. i wsp. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human acid alpha-glucosidase (rhGAA) in infantile-onset Pompe disease. J Inher Metab Dis 2005; 28 (Suppl 1): 195. 20. Hawke T.J., Garry D.J. Myogenic satellite cells: physiology to molecular biology. J Appl Physiol 2001; 91: 534-551. 21. Winkel L.P., Kamphoven J.H., van den Hout H.J. i wsp. Morphological changes in muscle tissue of patient with infantile Pompe’s disease receiving enzyme replacement therapy. Muscle Nerve 2003; 27: 743-751. 22. Winkel L.P., Van den Hout J.M., Kamphoven J.H. i wsp. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe’s disease: a three-year follow-up. Ann Neurol 2004; 55: 495-502.

 



Źródło: www.termedia.pl