Najczęstsze zespoły związane z predyspozycją do nowotworów wieku dziecięcego obejmują 2 grupy chorób. Do pierwszej grupy zalicza się zespoły, w których zmiany nowotworowe są zwykle drugorzędowymi manifestacjami w stosunku do innych cech fenotypowych (np. xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, zespół Blooma, BWS - zespół Beckwith-Wiedemanna). Drugą grupę stanowią choroby, w których występują w rodzinie jedynie zmiany nowotworowe (np. rodzinna postać siatkówczaka, zespół Li-Fraumeni, polipowatość rodzinna.

GUZ WILMSA

Nerczak płodowy (nephroblastoma) jest najczęstszym guzem nerek wieku dziecięcego i występuje u ok. 1:10 tys. dzieci poniżej 15. roku życia. Średni wiek rozpoznania postaci jednostronnej przypada na 44. mies. życia, a obustronnej na 32. mies. życia. Uważa się, że nowotwór powstaje z pozostałości zarodkowej tkanki nefrogennej. Guz Wilmsa składa się z blastemy, cewek i podścieliska. Niewielki odsetek guzów wykazuje cechy anaplazji, której występowanie wiąże się z opornością na leczenie oraz gorszym rokowaniem co do przeżycia. Leczenie operacyjne i chemioterapia we wszystkich przypadkach nephroblastoma oraz dodatkowa radioterapia u pacjentów z wysokim stopniem zaawansowania klinicznego umożliwiają osiągnięcie trwałego wyleczenia ponad 85 proc. przypadków guza Wilmsa
Podobnie jak inne nowotwory, guz Wilmsa powstaje w wyniku uszkodzenia genów regulujących wzrost, różnicowanie i proliferację komórek. Większość przypadków nephroblastoma występuje sporadycznie. Postać sporadyczna powstaje w wyniku mutacji, które stwierdza się jedynie w obrębie tkanki nowotworowej (mutacje somatyczne) lub rzadziej (ok. 10 proc. przypadków) w wyniku mutacji konstytucyjnych de novo. Postać rodzinna nephroblastoma, która stanowi 1-2 proc. przypadków, jest wywołana mutacjami germinalnymi (konstytucyjnymi) dziedziczonymi przez członków rodziny z agregacją guzów Wilmsa.

Mutacje konstytucyjne predysponujące do rozwoju nerczaka płodowego często są związane z powstawaniem wad rozwojowych.

Około 10 proc. pacjentów z nerczakiem płodowym rozwija wady rozwojowe, a w szczególności wnętrostwo/spodziectwo, przerost połowiczy lub zespoły wad wrodzonych, takie jak BWS, WAGR, DDS. Większość przypadków zespołów genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem nephroblastoma występuje sporadycznie i jest wywołane mutacjami de novo.

ZNACZENIE POZOSTAŁOŚCI TKANKI NEFROGENNEJ W PATOGENEZIE GUZA WILMSA

Pozostałości nefrogenne (NR) są ogniskami nerkowych komórek embrionalnych. Pozostałości nefrogenne, które wykrywa się u ok. 1 proc. zdrowych noworodków ulegają zanikowi po urodzeniu. Istnieje pogląd, że nephroblastoma wywodzi się z komórek NR, ponieważ pozostałości tkanki nefrogennej wykrywa się aż w 40 proc. guzów jednostronnych i prawie 100 proc. guzów obustronnych. Wykazano, że nosicielstwo mutacji WT1 i WT2 predysponuje do przetrwania NR po urodzeniu.

ZABURZENIA STWIERDZANE W TKANCE NOWOTWOROWEJ NEPHROBLASTOMA

WT1

W ok. 5-10 proc. guzów wykrywa się mutacje somatyczne genu supresorowego WT1 zlokalizowanego na chromosomie 11 (11p13). Gen WT1 koduje czynnik transkrypcyjny, mający bardzo istotny udział w prawidłowym rozwoju gonad i nerek.

WT2

Molekularna charakterystyka locus WT2 ujawniła obecność co najmniej 10 różnych genów. Niektóre z nich wykazują zaburzenia ekspresji w nephroblastoma:

- zwiększoną ekspresję genu IGF2 (insulin-like growth factor) kodującego czynnik wzrostowy,
- zmniejszoną ekspresję genu H19 o niejasnej funkcji (H19 wprowadzony do komórek nowotworowych hamuje ich wzrost),
- obniżoną ekspresję genu supresorowego p57 (KIP2, CDKN1C).

W prawidłowych warunkach geny w regionie WT2 ulegają ekspresji tylko z jednego allela. Przyczyną takiego stanu rzeczy jest inaktywacja drugiej kopii genu poprzez metylację w zależności od pochodzenia rodzicielskiego (imprinting). Na skutek imprintingu matczyny gen IGF2 jest inaktywowany a ekspresji ulega jedynie gen IGF2 pochodzący od ojca. Podobnie, na skutek imprintingu ojcowskich genów H19 i p57, aktywne pozostają tylko odziedziczone od matki geny H19 i p57. Patogeneza guza Wilmsa związanego z zaburzeniami WT2 obejmuje co najmniej jedno ze zdarzeń:

- preferencyjną delecję (LOH) matczynego genu H19, która doprowadza do utraty jedynej aktywnej kopii tego genu (30-50 proc. guzów),
- inaktywację (metylację) matczynego genu H19, częstą w przypadkach bez LOH regionu WT2 (istnieje wspólna domena regulatorowa dla H19 i IGF2, dlatego metylacja H19 doprowadza do nadmiernej ekspresji IGF2),
- obniżenie ekspresji genu supresorowego p57.

Inne regiony

W tkance nowotworowej nephroblastoma wykryto delecje 16q (20 proc. guzów), delecje 1p (10 proc. guzów) oraz mutacje somatyczne b-cateniny (15 proc. guzów). Mutacje p53 wykrywane są w ogniskach anaplazji nerczaka zarodkowego, co sugeruje, że nabycie mutacji somatycznej p53 prowadzi do progresji procesu anaplazji.


MUTACJE GERMINALNE

Nosiciele zaburzeń germinalnych WT1 lub WT2 (dziedziczonych lub powstałych de novo) dotknięci są zespołami wad, którym towarzyszy guz Wilmsa. Mutacje WT1 i WT2 ograniczone do tkanki nowotworowej nie są związane z rozwojem wad u dzieci.

Gen WT1 (11p13)

Mutacje konstytucyjne WT1 są związane z wysokim ryzykiem guza Wilmsa oraz z powstawaniem wad rozwojowych. Zespoły genetycznie uwarunkowane związane z mutacjami konstytucyjnymi WT1 zwykle występują sporadycznie (mutacje de novo), a wyjątkowo rzadko rodzinnie. Zespół Denysa-Drasha (DDS) jest wywołany małymi mutacjami germinalnymi w obrębie części genu WT1, najczęściej w eksonach 8 i 9 (w obrębie eksonu 9 występuje mutacja częsta R394N). Schorzenie to obejmuje występowanie ciężkich malformacji układu moczowo-płciowego (obojnactwo rzekome), niewydolności nerek (do 9. roku życia) z rozlanym mezangialnym szkliwieniem kłębuszków nerkowych, guza Wilmsa. U niektórych pacjentów DDS przebiega pod postacią gwałtownie postępującej nefropatii bez widocznych wad układu moczowo-płciowego, lecz również z wysokim ryzykiem nerczaka płodowego.

Zespół Denysa-Drasha związany jest z wysokim 90-procentowym ryzykiem rozwoju nerczaka płodowego. Nowotwory związane z DDS są rozpoznawane we wczesnym okresie, zwykle poniżej 1. roku życia. Średni wiek rozpoznania przypada na ok. 10. mies. życia. Obustronne guzy stwierdza się w ok. 25 proc. przypadków.

Delecja całego genu WT1 doprowadza do rozwoju zespołu WAGR, który obejmuje występowanie guza Wilmsa, aniridii, wad układu moczowo-płciowego oraz upośledzenia umysłowego. Około 1/3 pacjentów z WAGR rozwija niewydolność nerek w wieku od 11. do 28. roku życia.

Zespół WAGR jest związany z ok. 30-procentowym ryzykiem nephroblastoma. Duże delecje WT1 często obejmują położony w pobliżu gen PAX6. Mutacje heterozygotyczne genu PAX6 powodują rozwój aniridii, co łączy występowanie aniridii i guza Wilmsa wywołanego dużą delecją WT1. Ryzyko guza Wilmsa u pacjentów z aniridią wynosi ok. 1,5 proc. (2/136). Interesujący jest fakt, że specyficzna mutacja w obrębie intronu 9 genu WT1 wywołuje inne schorzenie - zespół Fasiera (niewydolność nerek, obojnactwo rzekome, dysgenezja gonad, ryzyko gonadoblastoma), który jest związany z niskim ryzykiem nephroblastoma.

Locus WT2 (11p15)

Defekty germinalne WT2 prowadzą do rozwoju zespołu Beckwith-Wiedemanna (BWS), który występuje z częstością 1/13 tys. urodzeń i charakteryzuje się występowaniem macrosomii, przerostu języka i wad przedniej ściany jamy brzusznej. Do zmiennych objawów BWS należą: powiększenie narządów wewnętrznych, hipoglikemia, przerost połowiczy, wady układu moczowo-płciowego i nowotwory zarodkowe. Pomocna w rozpoznaniu BWS jest obecność dołków i guzków przedusznych. Częstość występowania nowotworów w BWS wynosi ok. 7,5 proc., a gdy występuje połowiczy przerost ciała wzrasta do 10 proc.

Ryzyko rozwoju guza Wilmsa u pacjentów z BWS wynosi ok. 5 proc. Ponad połowa guzów rozpoznawana jest w Io zaawansowania klinicznego. Około 20 proc. guzów występuje obustronnie w chwili rozpoznania.

Wyróżnia się BWS rodzinny (15 proc. przypadków) i sporadyczny (85 proc. przypadków). Sporadyczny BWS jest wywołany przez:

- ojcowską uniparentalną disomię 11p15 (20 proc.),
- duplikację regionu 11p15 na allelu ojcowskim (2 proc.),
- translokację lub inwersję 11p15 na matczynym chromosomie (2 proc.),
- mutacje somatyczne p57 (5 proc.),
- zaburzenia epigenetyczne regionu WT2 (50 proc.).


Rodzinny BWS jest wywołany przez:

- mutacje germinalne p57 (40 proc.),
- duplikacje ojcowskiego 11p15 (<1 proc.),
-inwersje lub translokacje matczynego 11p15 (<1 proc).

Rodzinna postać wykazuje cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego z niekompletną penetracją.

Inne regiony

Gen GPC3 (Xq26) związany z powstawaniem zespołu Simpsona-Golaba-Behmela oraz gen HRPT2 (1q21-31), związany z rozwojem zespołu guzów przytarczyc-guzów szczęki. Defekty tych genów są związane z wysokim ryzykiem guza Wilmsa. Istnieją również schorzenia genetyczne, w których odnotowano pojedyncze przypadki nerczaka płodowego. Zespół dziedzicznej predyspozycji do raka sutka-jajnika, np. związany jest z nieznacznie zwiększonym ryzykiem nephroblastoma i w jednej z polskich rodzin z mutacją BRCA1 (C61G) oraz z zespołem dziedzicznego raka sutka zdiagnozowano guza Wilmsa.

RODZINNY GUZ WILMSA

Rodzinne występowanie guza Wilmsa zostało opisane po raz pierwszy w 1955 r. przez Fitzgeralda i Hardina. Dwa lata później Storm i wsp. przedstawili 3-pokoleniową rodzinę, w której na nowotwór chorowało 5 krewnych. Również w polskiej literaturze przedstawiono przypadek rodzinnego występowania nerczaka płodowego. Rodzinna postać nerczaka występuje rzadko i stanowi ok. 1-2 proc. ogółu przypadków zachorowań.

Zmiany germinalne związane z etiologią nephroblastoma dotyczą jednego z co najmniej czterech niezależnych regionów (genów): genu WT1, regionu WT2 (mutacje germinalne genu p57, przemieszczenia w obrębie 11p15 na matczynym chromosomie, duplikacja 11p15 na ojcowskim chromosomie), locus FWT1 na 17q (gen nieznany), locus FWT2 na 19q (gen nieznany). W większości przypadków nie stwierdzono defektu DNA, odpowiedzialnego za rodzinne występowanie guza Wilmsa.

Dziedziczenie

Sposób dziedziczenia rodzinnej postaci nephroblastoma odpowiada dziedziczeniu autosomalnemu dominującemu z niepełną penetracją. Często stwierdza się występowanie guza Wilmsa u rodzeństwa, a rzadko u rodziców i ich dzieci. W pojedynczych przypadkach obserwuje się cechy pełnej penetracji.

Ogólna charakterystyka kliniczna rodzinnego nephroblastoma

Obustronność guzów jest częstsza w przypadkach rodzinnych niż w sporadycznych (17-20 proc. versus 3-7 proc.). W przypadkach rodzinnych średni wiek rozpoznania guzów obustronnych wynosi 16 mies., a jednostronnych 35 mies. (dla nowotworów sporadycznych wiek rozpoznania guzów obustronnych wynosi 32, a jednostronnych 44 mies.). Stopień zaawansowania klinicznego w chwili diagnozy przypadków rodzinnych i sporadycznych jednostronnych jest podobny (rodzinne: I - 28 proc., II - 26 proc., III - 23 proc., IV - 23 proc.; sporadyczne: I - 36 proc., II - 26 proc., III - 24 proc., IV - 14 proc.). Guzy rodzinne i sporadyczne są podobne pod względem charakterystyki histopatologicznej. Około 17 proc. pacjentów z rodzinną postacią guza Wilmsa wykazuje zaburzenie rozwojowe (guzy sporadyczne w ok. 8 proc.), które najczęściej obejmują aniridię, wnętrostwo, przerost połowiczy, zespół BWS. Obustronne występowanie guzów oraz obecność odległych przerzutów obserwuje się w części rodzin o gorszym rokowaniu.

Rodzinny guz Wilmsa związany z mutacjami WT1 i WT2
Mniej niż 10 proc. rodzinnych guzów Wilmsa towarzyszy rodzinne występowanie zespołów wad: DDS, WAGR i BWS, które są wywoływane defektami konstytucyjnymi WT1 i WT2.

Rodzinny guz Wilmsa związany z defektem FWT1

Opisano 3 przypadki rodzinnego nerczaka płodowego o dziedziczeniu autosomalnym dominującym z niekompletną penetracją, wykazujące sprzężenie z locus FWT1. Nowotwory w tych przypadkach występują zwykle jednostronnie (15/16 guzów), średni wiek rozpoznania guzów przypada na 5,5 lat. Dla defektu FWT1 charakterystyczny jest wysoki, na ogół IVo zaawansowania klinicznego w chwili rozpoznania. Szacuje się, że ryzyko nephroblastoma w przypadku defektu FWT1 wynosi ok. 30 proc. Nie występują wady rozwojowe.

Rodzinny guz Wilmsa związany z defektem FWT2

Opisano 5 przypadków rodzinnego nephroblastoma o dziedziczeniu autosomalnym dominującym z niekompletną penetracją wykazujących sprzężenie z locus FWT2. Wiek rozpoznania guzów w tych rodzinach waha się w szerokich granicach od 1 mies. życia do 17 lat. Guzy obustronne stwierdza się u ok. 17 proc. pacjentów. Szacuje się, że ryzyko nephroblastoma w przypadku defektu FWT2 wynosi ok. 70 proc. Nie występują wady rozwojowe.

ZASADY DIAGNOSTYKI DZIEDZICZNEGO GUZA WILMSA

Podobnie jak w diagnostyce innych chorób genetycznych w rozpoznawaniu dziedzicznego Wilmsa należy uwzględnić następujące etapy:

A) ocenę danych rodowodowo-klinicznych,
B) badanie przedmiotowe,
C) badanie cytogenetyczne,
D) badanie molekularne DNA.

Ad. A. Ocena danych rodowodowo-klinicznych umożliwia rozpoznanie rodzinnych przypadków guza Wilmsa, jak również innych chorób genetycznych, charakteryzujących się zwiększoną predyspozycją do nephroblastoma, a niekiedy również do innych nowotworów złośliwych. Mała wykrywalność dziedzicznych guzów Wilmsa wynika m.in. z tego, że niedoceniane jest znaczenie:

1) zbierania danych rodowodowych wśród dalszych krewnych, niezbędne dla rozpoznania rodzinnych postaci guza ze względu na niepełną i raczej niską penetrację w tych rodzinach;
2) korelowania występowania guza Wilmsa z silną agregacją innych nowotworów, np. raka sutka i jajnika w rodzinach z mutacją BRCA1;
3) pełnej oceny dysmorfologicznej.


Ad. B. Badanie przedmiotowe jest bardzo cenne dla wykrycia dziedzicznych postaci nephroblastoma, którym towarzyszą wady rozwojowe.

Ad. C. Badanie cytogenetyczne jest przydatne szczególnie w diagnostyce dziedzicznych postaci nerczaka płodowego powstałych de novo. Badanie to jest stosunkowo tanie i bardziej dostępne w porównaniu do innych testów DNA. Badanie kariotypu może ujawnić przemieszczenia w obrębie locus WT2 u pacjentów z BWS. Hybrydyzacja in situ jest pełnowartościowym badaniem służącym do oceny występowania dużych delecji WT1 u pacjentów z sporadyczną aniridią i zespołem WAGR.

Ad. D. W pracowniach wykonujących badania naukowe możliwe jest zbadanie pełnej sekwencji genów WT1, p57, GPC3. Inne geny, takie jak WT2, FWT1, FWT2 nie zostały dotąd sklonowane. Celowe jest rozważenie wdrożenia w Polsce:

- sekwencjonowania eksonów 8-9 genu WT1, szczególne u dzieci z podejrzeniem DDS (dzieci, u których w okresie niemowlęcym rozpoznano gwałtownie postępujący zespół nerczycowy, nawet w przypadku nieobecności wad układu moczowo-płciowego),

- oceny występowania mutacji germinalnych genu p57 charakterystycznych dla rodzinnej postaci zespołu BWS,

- wykrywania uniparentalnej disomii za pomocą analizy markerów mikrosatelitarnych lub analizy metylacji genów locus WT2 w celu usprawnienia diagnostyki sporadycznego BWS.

SCHEMAT BADAŃ KONTROLNYCH W RODZINACH Z WYSOKIM RYZYKIEM GUZA WILMSA

W celu wczesnego wykrycia guza Wilmsa w przypadkach, w których stwierdzono rodzinne występowanie nerczaka płodowego i u pacjentów z zespołami związanymi z znacząco zwiększonym ryzykiem guza Wilmsa należy stosować USG brzucha od urodzenia co 3 mies. do co najmniej 8. roku życia (po 8. roku rzadziej). W przypadkach niejasnych zmian w USG lub stwierdzenia pozostałości zarodkowej tkanki nefrogennej zaleca się uzupełnienie badań USG o ocenę nerek techniką rezonansu magnetycznego lub tomografii komputerowej. Należy pamiętać o zwiększonym ryzyku innych nowotworów u pacjentów z zespołem BWS, gdzie w kilku pierwszych latach życia schemat badań kontrolnych powinien być uzupełniony o oznaczanie α-fetoproteiny w celu wykrycia hepatoblastoma. Niektórzy sugerują zastosowanie okresowych RTG klatki piersiowej i oceny wydalania VMA w celu wykrycia neuroblastoma.




Źródło: www.termedia.pl
Zdjęcie: www.images.googole.pl