Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem alfa - metaanaliza

Jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu chorób wątroby jest przewlekłe zapalenie tego narządu wywołane przez wirusa typu C (HCV). Skuteczność leczenia tej choroby interferonem alfa (IFN-alfa), ocenianą na podstawie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) i ilości wirusowego RNA (HCV-RNA) w surowicy, wykazano w wielu badaniach z randomizowaną grupą kontrolną. Pomimo dużej liczby doniesień nie udało się ustalić najskuteczniejszego schematu leczenia. Istnieją sugestie, że stosowanie IFN-alfa w większych dawkach lub przez dłuższy czas może dać lepsze efekty niż leczenie obecnie zalecane (3 mln j. 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy [łącznie 234 mln. j.]), jednak wyniki badań są sprzeczne.

Pytania kliniczne: Jaka jest przydatność kliniczna zastępczych wskaźników skuteczności IFN-alfa (ALT i HCV-RNA) w przewidywaniu odległych efektów leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C? Jaki schemat leczenia za pomocą IFN-alfa jest najskuteczniejszy? Jakie znaczenie mają inne kliniczne wskaźniki odpowiedzi na leczenie?

Metodyka: Do ustalenia klinicznej przydatności oznaczania ALT i HCV-RNA w przewidywaniu odległych efektów leczenia użyto danych z prospektywnych badań kohortowych. W metaanalizie dotyczącej skuteczności leku użyto danych z badań klinicznych z randomizowaną grupą kontrolną (RCT).

Dobór badań: Do analizy wartości rokowniczej zastępczych wskaźników skuteczności kwalifikowano prospektywne badania kohortowe, jeśli opisywały wpływ leczenia IFN-alfa na aktywność ALT i ilość HCV-RNA w surowicy (pomiary wykonywano na początku i końcu leczenia oraz po 6 i 12 miesiącach dalszej obserwacji). Metaanalizą objęto RCT z grupą kontrolną równoległą lub w układzie naprzemiennym, w których porównywano różne schematy leczenia (lek vs. placebo, lek vs. bez leczenia, porównanie różnych dawek leku), opublikowane w języku angielskim. Badania opisywały chorych z potwierdzonym histologicznie przewlekłym zapaleniem wątroby typu "nie-A nie-B" lub C, z marskością wątroby lub bez, i ze zwiększoną aktywnością ALT w surowicy przez >=2 miesiące, nieleczonych wcześniej IFN-alfa.

Punkty końcowe: Wyleczenie lub długotrwała remisja zapalenia wątroby wywołanego przez HCV. Całkowita normalizacja aktywności ALT w surowicy była wyznacznikiem powodzenia w momencie zakończenia terapii, natomiast długotrwałą odpowiedź na leczenie definiowano jako utrzymywanie się prawidłowej aktywności ALT przez >=4 miesiące po zakończeniu leczenia.

Wyniki: Do analizy zakwalifikowano 26 prospektywnych badań kohortowych oraz 66 RCT.

Wśród 744 chorych w 15 badaniach kohortowych i 11 RCT, którzy wykazywali dobrą odpowiedź w momencie zakończenia leczenia, prawdopodobieństwo nawrotu choroby w okresie obserwacji wynosiło 41% (95% CI: 37-46%), jeśli w ich surowicy nie wykryto HCV-RNA oraz 79% (95% CI: 73-85%) w przypadku obecności HCV-RNA.

Ocenę wartości oznaczania ALT i HCV-RNA jako wskaźników rokowniczych po leczeniu IFN-alfa wśród chorych z długotrwałą odpowiedzią na leczenie (czyli z normalizacją ALT po 6 miesiącach od zakończenia leczenia) przeprowadzono na podstawie analizy 14 badań kohortowych, w których łącznie 453 chorych obserwowano przez >=18 miesięcy (przedział: 18-93) po zakończeniu terapii. Prawdopodobieństwo nawrotu choroby w okresie obserwacji u chorych, u których po 6 miesiącach nie wykryto w surowicy HCV-RNA, wynosiło 8,7% (95% CI: 5,8-11,6%). Wśród chorych z długotrwałą odpowiedzią (normalizacja ALT), lecz z obecnością HCV-RNA po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia, prawdopodobieństwo to wynosiło średnio 22% (95% CI: 12-32%).

Skuteczność leczenia IFN-alfa oceniano na podstawie wyników 67 RCT, w których łącznie wzięło udział 5516 chorych; spośród nich 817 otrzymywało placebo lub w ogóle nie było leczonych. Badania te znacznie się różniły między sobą liczebnością chorych (20-303), odsetkiem chorych z marskością wątroby (0-100%) oraz schematem stosowania IFN-alfa (całkowita dawka: 19,5-1365 mln j.). W prawie wszystkich badaniach wykazano długotrwałą odpowiedź na leczenie IFN-alfa, aczkolwiek wyniki były bardzo zróżnicowane - różnica ryzyka nawrotu choroby u chorych leczonych w porównaniu z nieleczonymi wynosiła 0-53%. W zbiorczej analizie różnica ta wyniosła 16,6% (95% CI: 12-21%; p <0,00001).

Całkowita dawka IFN-alfa, przy której wpływ leczenia stawał się znamienny, wynosiła 192 mln j. (dla p <0,05) i 216 mln j. (dla p <0,01), co wskazuje na istnienie zależności efektu leczenia od dawki i oznacza (wg autorów), że stosowanie mniejszych dawek niż obecnie zalecane (234 mln j.) jest nieskuteczne.

Autorzy stwierdzili również, że efekt leczenia był mniejszy w badaniach obejmujących większą liczbę chorych z marskością wątroby.

W celu określenia optymalnego schematu leczenia autorzy porównywali skuteczność leczenia standardowego, tj. 3 mln j. 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy, i leczenia większymi dawkami leku. Uwzględniono wyniki 12 badań, w których wzięło udział łącznie 1347 chorych. W większości z nich obserwowano większą skuteczność przy zastosowaniu większych dawek IFN-alfa, w 4 badaniach różnica była znamienna. W analizie zbiorczej różnica ryzyka nawrotu choroby w grupie leczonej w porównaniu z chorymi nieleczonymi wynosiła 10,6% (95% CI: 5,5-15,7%; p <0,0001).

Na podstawie analizy wyników u 2626 chorych otrzymujących IFN-alfa autorzy stwierdzili wprost proporcjonalną zależność skuteczności leczenia od wielkości całkowitej dawki leku.

Prawdopodobieństwo zaprzestania leczenia IFN-alfa z powodu skutków niepożądanych wynosiło 5,7% wśród chorych otrzymujących dawki standardowe i 9,2% wśród chorych otrzymujących dawki większe (p <0,05).

Wnioski: Oznaczanie HCV-RNA u chorych z prawidłową aktywnością ALT w surowicy po 6 miesiącach od zakończenia leczenia interferonem alfa jest dobrym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć długotrwałą odpowiedź na leczenie. Według autorów obecnie zalecana dawka IFN-alfa jest zbyt mała. Ustalenie optymalnego schematu leczenia (np. podwojenie dawki lub podwojenie czasu leczenia) wymaga dalszych badań.

Opracowali: lek. med. Jan Brożek, dr med. Roman Jaeschke

Komentarz

Przedstawiony artykuł jest jednym z ważniejszych, choć oczywiście nie pierwszym na temat efektywności leczenia IFN-alfa przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby wywołanych wirusem C. Jego wartość polega na liczbie objętych analizą badań kohortowych oraz badań z randomizowaną grupą kontrolną (RCT). Tak więc metaanaliza została przeprowadzona wyłącznie na materiale spełniającym metodologiczne kryteria oceny tego rodzaju terapii. Jak wiadomo, bardzo liczne publikacje opierają się na wynikach uzyskanych w warunkach próby otwartej. Rozrzut wyników zależy w takim przypadku od bardzo wielu czynników, które nie zostały odpowiednio określone już w planie pracy. Należy to zawsze bardzo dobitnie podkreślać, ponieważ nie wszyscy autorzy czynią to dostatecznie jasno. Niezorientowany odbiorca (a nie każdy jest biegły w metodologii badań klinicznych) gotów jest bowiem przyjąć efektywność terapii wynoszącą w takiej próbie otwartej około 40% za pewnik (niedawno prezentowano takie wyniki na jednym z polskich sympozjów).

Jakie są najważniejsze wnioski w metaanalizie streszczonej powyżej? Po pierwsze: leczenie IFN-alfa jest efektywne, choć nie skorzysta z tego dobrodziejstwa znacząca część chorych. Po drugie: po zdobyciu tak licznych doświadczeń tworzenie grup kontrolnych nieotrzymujących IFN-alfa w dalszych badaniach klinicznych jest już niecelowe. Po trzecie: stosowanie mniejszych dawek niż obecnie zalecane (tj. 3 mln j. 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy [łącznie 234 mln. j.]) jest niewskazane, chociaż i ten schemat nie jest optymalny. Po czwarte: ustalenie odpowiedniej dawki i czasu terapii wymaga dalszych badań.

Jednakże leczenie samym IFN-alfa nie jest rozwiązaniem optymalnym. Zgodnie z międzynarodowymi ustaleniami ekspertów, pochodzącymi z ubiegłego roku powinno się preferować leczenie skojarzone, polegające na podawaniu IFN-alfa (3 mln 3 razy w tyg.) wraz z rybawiryną (1000-1200 mg) przez 48 tygodni. Leczenie to jest coraz powszechniej stosowane, ale niestety związane - przynajmniej na razie - z wysokimi kosztami; w warunkach polskich jest to około 27 tys. zł na jednego pacjenta (koszt samych leków, bez niezbędnej diagnostyki wstępnej, kontroli itd.). Ten ciężar muszą unieść Kasy Chorych, co jest problemem niezwykle poważnym ze względu na liczbę osób przewlekle zakażonych HCV w naszym kraju, szacowaną różnie, lecz wynoszącą co najmniej kilkaset tysięcy (wiele z nich nie zostało do tej pory rozpoznanych). Większość z nich (ok. 60%) jest ofiarami zakażeń szpitalnych, zarówno dawniej, jak i niestety także obecnie. Wniosek z tego jest aż nazbyt oczywisty: standardy higieny szpitalnej muszą mieć absolutny priorytet, co wymaga przede wszystkim motywacji i powszechnego zrozumienia. I kosztów - lecz te wynikające z nieprzestrzegania standardów higieny szpitalnej są jeszcze większe (moralne i ekonomiczne).

prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk
Kierownik Kliniki Chorób Zakaźnych AM
w Poznaniu





Źródło: www.mp.pl
Zdjęcie: www.images.google.pl