Odległe wyniki pooperacyjnej radioterapii chorych na struniaki. Czynniki rokownicze
Struniaki (STR) są rzadko występującymi nowotworami, wywodzącymi się z pozostałości struny grzbietowej z prymitywnych tkanek pochodzenia embrionalnego przetrwałych poza szkieletem osiowym. Rozwijają się w linii środkowej ciała, najczęściej w okolicy krzyżowo-ogonowej kręgosłupa. Drugą co do częstości występowania lokalizacją jest podstawa czaszki (stok Blumenbacha). Mężczyźni chorują 2-krotnie częściej niż kobiety. Histologicznie struniaki są guzami niezłośliwymi o wolnej dynamice wzrostu, ale charakteryzują się miejscową agresywnością w stosunku do otaczających tkanek. Chirurgia jest podstawową metodą leczenia STR, rola i miejsce radioterapii są przedmiotem rozbieżnych opinii literaturowych. Celem pracy jest określenie skuteczności pooperacyjnej radioterapii chorych na STR oraz próba identyfikacji czynników prognostycznych w tej grupie chorych na podstawie doświadczeń własnych.
Materiał i metody
W latach 1975–2000 w Centrum Onkologii w Krakowie zakwalifikowano do leczenia napromienianiem 22 chorych na STR. Wszyscy chorzy byli uprzednio operowani, w 10 przypadkach zabieg miał charakter makroskopowo nieradykalny, u 12 pacjentów wskazaniem do radioterapii były nieoperacyjne wznowy. Chorych napromieniano w warunkach telegammaterapii kobaltem 60 lub wiązkami fotonów o energii 10 MeV uzyskanymi z przyspieszaczy liniowych. Objętość tkanek napromienianych uzależniona była od indywidualnej sytuacji klinicznej, teren napromieniany obejmował guz lub jego pozostałość z dwucentymetrowym marginesem. Dawka całkowita wynosiła od 48 do 66 Gy podanych w klasycznej frakcjonacji po 200 cGy dziennie.
Wyniki
Tolerancja leczenia
Doraźna tolerancja napromieniania była bardzo dobra, u wszystkich 22 chorych dawka całkowita i czas leczenia odpowiadały zaplanowanym. Spośród 20 chorych z dolegliwościami bólowymi u 16 (80%) uzyskano poprawę manifestującą się zmniejszeniem dawek lub odstawieniem leków przeciwbólowych, przy czym u 6 chorych (38%) efekt ten miał długotrwały charakter. W toku badań kontrolnych u 2 z 7 pacjentów (27%) z lokalizacją śródczaszkową ujawniono niedoczynność przysadki, którą skutecznie opanowano leczeniem substytucyjnym.
Przeżycia
Prawdopodobieństwo przeżycia chorych liczone od czasu zakończenia radioterapii oszacowano metodą Kaplana-Meiera, w analizie różnic statystycznych pomiędzy przeżyciami posłużono się testem log rank wg Peto i wsp. Najkrótsza obserwacja trwała 6 lat. Do oceny wpływu wybranych czynników rokowniczych wykorzystano model proporcjonalnego hazardu Coxa, siłę wpływu badanych zmiennych wyrażono w postaci ryzyka względnego (RW). Wartości te zostały wystandaryzowane w taki sposób, że model końcowy zawiera tylko te cechy, które w sposób znamienny (p≤0,05) kształtują prawdopodobieństwo przeżycia. W całej grupie 22 chorych, 5- i 10-letnie aktualizowane przeżycie całkowite (APC) wyniosło odpowiednio 57 i 28%. Wyniki, w zależności od umiejscowienia guza, płci i wieku chorych ilustrują.
Dyskusja
Szczegółowa analiza materiału własnego wskazuje, że grupa chorych leczonych w Centrum Onkologii w Krakowie jest reprezentatywna dla całej populacji chorych na STR. Większość pacjentów znajdowała się w 5. i 6. dekadzie życia, mężczyźni stanowili niemal 70% omawianej grupy, najczęściej obserwowanym umiejscowieniem guza był odcinek krzyżowy kręgosłupa. Podobnie jak w materiałach innych autorów dominującym pierwszym objawem występującym u 15 chorych z STR kręgosłupa był przewlekły, narastający ból, w części przypadków z komponentem korzeniowym, manifestującym się promieniowaniem do jednej z kończyn dolnych. Spośród 7 chorych z STR śródczaszkowym (stok Blumenbacha) ból głowy z towarzyszącą diplopią pojawił się w 4 przypadkach. Porównywalne cechy kliniczne przedstawiono w innych doniesieniach.
Wyniki analizy jedno- i wielowymiarowej naszej serii wskazują w sposób jednoznaczny, że umiejscowienie guza jest najistotniejszym czynnikiem rokowniczym. Odsetki aktualizowanych przeżyć całkowitych (APC) 5- i 10-letnich, chorych z lokalizacją śródczaszkową i kręgosłupową, wyniosły odpowiednio 100 i 68% oraz 36 i 11%. Ryzyko zgonu chorych drugiej grupy było ponadczterokrotnie wyższe w porównaniu z pierwszą grupą. Podobną zależność wykazali Catton i wsp. w materiale 44 STR pooperacyjnie napromienianych. Odpowiednie odsetki przeżyć 5-letnich wyniosły 51 i 35%. Odmienną opinię prezentuje Chetiyawardana, który nie potwierdza prognostycznej wartości omawianego parametru.
Z analizy własnego materiału wynika również zależność pomiędzy płcią chorych a rokowaniem. Odsetki 5- i 10-letnich APC dla kobiet i mężczyzn wyniosły 86 i 56% oraz 40 i 14%. Różnica w przeżyciach była istotna w analizie jednowymiarowej, natomiast w modelu wielowymiarowym Coxa znalazła się na granicy znamienności statystycznej, ale jej nie osiągnęła. Prawdopodobnie jest to związane z niską liczebnością porównywanych podgrup. Forsyth i wsp. w serii 51 chorych stwierdzili, że średni czas przeżycia kobiet i mężczyzn wyniósł odpowiednio 158 i 86 mies. (p=0,05). Również w doniesieniu O’Connella i wsp. płeć żeńska skorelowana była z lepszą prognozą.
Wyniki analizy jednowymiarowej grupy własnej wskazują na znamiennie lepsze rokowanie chorych młodszych, do 40. roku życia, w porównaniu z pacjentami starszymi. Odpowiednie odsetki 5- i 10-letnich APC wyniosły 86 i 58% oraz 43 i 15%. O istotnej rokowniczo roli wieku donoszą Weber i wsp. oraz Zorlu i wsp. Autorzy próbują tłumaczyć korzystniejszą prognozę chorych młodszych lepszą tolerancją leczenia i to zarówno agresywnych zabiegów chirurgicznych, jak i radioterapii. Autorzy nie wykazali korelacji pomiędzy stanem sprawności chorych ocenianym w skali Karnofsky’ego a uzyskanymi wynikami. W naszej opinii wartościowanie stanu chorych na STR na podstawie tej metody stanowi mało precyzyjny probierz prognostyczny, ponieważ z reguły ocena tego parametru jest zwykle wtórna do stwierdzanych ubytków neurologicznych.
Autorzy nie udowodnili zależności pomiędzy wysokością dawki całkowitej (w badanych zakresach) a przeżyciem chorych. Przegląd danych literaturowych dotyczących tego zagadnienia wskazuje na ich ograniczoną wartość aplikacyjną wynikającą z małych liczbowo grup chorych oraz ich retrospektywnego charakteru. Romero i wsp. poddali analizie dwie grupy chorych na STR podstawy czaszki: w jednej dawka całkowita wynosiła od 40 do 48 Gy, w drugiej 49 do 65 Gy. Pięcioletnie odsetki przeżyć bez progresji nowotworu wyniosły odpowiednio 17 i 48% (p=0,04). W badaniach Qiana i wsp. oraz Zorlu i wsp. chorzy leczeni dawką niższą niż 60 Gy rokowali gorzej w porównaniu z napromienianymi wyższymi dawkami całkowitymi.
Odmienne wnioski wynikają z opracowania Cattona i wsp., którzy zestawili subiektywną odpowiedź na leczenie (kontrola bólu), uzyskane przeżycia całkowite oraz przeżycia do wystąpienia progresji chorych otrzymujących dawkę do 50 Gy lub powyżej. Nie stwierdzili istotnych różnic w porównywanych grupach. Grupa z Toronto negatywnie podsumowuje również wartość niestandardowych sposobów napromieniania i to zarówno stosowania masywnych dawek frakcyjnych, jak i hiperfrakcjonacji. Wyniki własne są zbliżone do uzyskanych w referencyjnych ośrodkach Mayo Clinic i Memorial Sloane-Kettering Center z odsetkami 10-letnich przeżyć wynoszącymi 23 i 35%, w porównaniu z 28% w naszej serii.
Kształt krzywej przeżycia w całej badanej grupie 22 chorych, jak również krzywych odnoszących się do poszczególnych porównywanych parametrów wskazują, że odsetek niepowodzeń pomiędzy 5. a 10. rokiem od momentu zakończenia leczenia odpowiada obserwowanemu w ciągu pierwszych 5 lat. Jest to zgodne z danymi innych autorów i potwierdza konieczność prowadzenia długich badań kontrolnych u chorych na STR. W świetle tych danych wydaje się, że okres obserwacji uprawniających do oceny wartości adjuwantowego leczenia chorych na STR powinien wynosić co najmniej 7 lat. Doświadczenia własne oraz dane literaturowe nie pozwalają w naszym przekonaniu na definitywne określenie roli i miejsca klasycznej pooperacyjnej radioterapii fotonowej STR. Przy wolnej dynamice rozwoju tych guzów nie można jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, w jakiej mierze długoletnie przeżycia chorych są efektem naturalnego przebiegu schorzenia, a jaki jest w tym udział napromieniania adjuwantowego. Wprowadzenie bardzo precyzyjnych technik napromieniania z wykorzystaniem modulacji intensywności natężenia dawki (IMRT – Intensity Modulated Radiation Therapy) nie wpłynęło na poprawę wyleczalności miejscowej chorych na STR, poprawiło natomiast komfort leczenia i najprawdopodobniej przyczyni się do obniżenia częstości wystąpienia późnych powikłań popromiennych. Zachęcające są natomiast doniesienia z ośrodków stosujących mieszane wiązki fotonowo-protonowe. Ta kombinacja dwóch różnych jakościowo rodzajów promieniowania jonizującego, wykorzystująca ich specyficzne walory fizyczne, pozwala na uzyskanie ok. 70-procentowej kontroli miejscowej. Klasycznym wskazaniem dla tej techniki jest śródczaszkowe umiejscowienie guza.
Wnioski
Pooperacyjne napromienianie chorych na struniaki pozwala na uzyskanie 28% 10-letnich aktualizowanych przeżyć całkowitych. 2. Jedynym niezależnym czynnikiem rokowniczym u chorych na struniaki pooperacyjnie napromienianych jest umiejscowienie guza. Najlepsze rokowanie mają chorzy ze struniakiem zlokalizowanym na podstawie czaszki.
Źródło: www.termedia.pl
Zdjęcie: www.images.google.pl